作者：李一丁孔令淼李力

?年美国国立卫生研究院（NIH）启动人类胎盘计划。使长期被扔到一边的胎盘终于获得了应有的重视。胎儿胎盘循环的建立为母胎之间物质交换奠定基础。胎盘也是母婴之间的一道“屏障”，但是其作用极其有限。各种病毒及大部分药物均可通过胎盘，影响胎儿及妊娠结局。

胎盘屏障；出生缺陷；微生物；药物

年美国国立卫生研究院(nationalinstitutesofhealth，NIH)启动人类胎盘计划。胎盘有物质交换、防御、合成及免疫功能。一旦胎盘出现异常，就可能引起从早产到中年疾病等诸多问题。然而一直以来胎盘并未受到应有的重视，医院就会将胎盘扔掉。人类胎盘计划将致力于在妊娠期实时解读正常和异常的胎盘。胎盘具有连接母婴的作用和有限的屏障作用，还可以根据胎盘的一些特殊病理变化推测不良妊娠结局。因此，胎盘在优生优育的研究中起到重要作用。

一、胎盘的功能

在胎儿成熟的过程中，胎盘具有营养物质交换、排泄的功能。胎盘主要由早期胚胎周围的外层细胞发育而成，这些滋养层的细胞在孕早期侵入子宫壁，随后发展成一个复杂的绒毛网络，其中含有胎儿的血管。细胞表皮生长因子通过RhoA和RhoC的活性介导滋养层迁移，并且RhoA通过F肌动蛋白细胞骨架重组调节这种迁移。妊娠足月胎盘的绒毛表面积达16m2。

因此，母儿之间有一个巨大的交换面积。这种树状的绒毛结构能够从母血吸收氧和营养物质，同时胎儿的废物和二氧化碳也通过胎盘扩散到母血中排出体外。胎盘具有一定的防御功能，但极为有限。各种病毒（如风疹病毒、巨细胞病毒等）、分子量小对胎儿有害的药物，均可通过胎盘影响胎儿致畸，甚至死亡。细菌、弓形虫、衣原体、螺旋体可在胎盘部位形成病灶，破坏绒毛结构进入胎体感染胎儿。胎盘具有合成功能。其主要合成激素（蛋白激素和甾体激素）和酶。蛋白激素有绒毛膜促性腺激素（hCG）、胎盘生乳素（HPL）、妊娠特异性β1糖蛋白、绒毛膜促甲状腺激素等，甾体激素有雌激素、孕激素等。合成的酶有缩宫素酶、耐热性碱性磷酸酶等。HCG可维持月经黄体的寿命。HPL有促进蛋白质、糖原合成，促进乳腺腺泡发育，促进胰岛素生成等作用。妊娠末期雌三醇值为非孕妇女的倍，雌二醇及雌酮为非孕妇女的倍。胎盘具有免疫特性。

为了避免受到母体免疫系统的排斥，胎盘采取了多种“策略”。如不表达特定的蛋白等。也有研究表明，由于母体和胎儿血循环分离，加之发育中的胎儿和母体间界面（即绒毛表面或胎盘合体滋养层细胞表面），常有一层较厚的来自母体循环系统的纤维蛋白和类纤维蛋白物质沉积和掩盖，构成的一道免疫屏障。胎盘产生的hCG、雌激素、孕激素和母体产生的肾上腺皮质激素等，亦有抑制排斥反应的作用。

二、胎盘的影响妊娠

胎盘的改变对妊娠及母胎有极大影响。巨大胎盘系指胎盘重量超过g，与胎儿体重比例发生变化，其面积增大，绒毛肥大、水肿，间质组织增殖等。常见于妊娠期高血压疾病、过期妊娠、羊水过多、多胎、巨大胎儿、胎儿溶血症、母体糖尿病及梅毒等。胎盘发育障碍（过小或弱连接）会使“胎儿饥饿”，阻碍胎儿的正常生长，还可能引起妊娠期高血压疾病。妊娠高血压的发病率，我国为9.4%，国外报道7%~12%，这种疾病常出现严重的并发症，需要提前终止妊娠，导致胎儿“治疗性早产”。

前置胎盘是妊娠晚期严重并发症之一，发病率国外报道0.5%，国内报道0.24%~1.57%。主要可能因为子宫内膜病变或损伤、胎盘大小和形态异常，受精卵滋养层发育迟缓等。前置胎盘主要导致围生儿预后不良。出血量多可导致胎儿窘迫，甚至缺氧死亡。为挽救孕妇或胎儿生命而提前终止妊娠，早产率增加，新生儿死亡率高。胎盘早剥属于妊娠晚期严重并发症，起病急、发展快，若不及时处理可危及母儿生命。发病率在国外为1%~2%，国内为0.46%~2.1%。由于胎盘早剥出血引起胎儿急性缺氧，新生儿窒息率、早产率、胎儿宫内死亡率明显升高，围生期死亡率是无胎盘早剥者25倍。尤其重要的是，胎盘早剥新生儿可遗留显著神经系统发育缺陷、脑性麻痹等严重后遗症。子痫前期，滋养细胞浸润过浅，俗称“胎盘浅着床”，胎盘组织中H19基因印记缺失，胎盘血管内皮细胞生长因子、hTSLP缺乏，胎盘中双特异性磷酸酶9表达下调。子宫肌层与蜕膜其他部分血管则发生急性动脉粥样硬化，表现为内膜细胞脂肪变和血管壁坏死，血管管腔狭窄．影响母体血流对胎儿的供应，损害胎盘功能，可致胎儿窘迫、胎儿生长受限、死胎、死产或新生儿死亡。

三、胎盘屏障

胎盘虽然有一定屏障作用，但是其作用极其有限。各种病毒及大部分药物均可通过胎盘，影响胎儿。细菌、弓形虫、衣原体、螺旋体不能通过胎盘屏障，但可在胎盘部分形成病灶，破环绒毛结构后进入胎体感染胚胎及胎儿。因此在导致胎儿出生缺陷中胎盘因素起到了根本作用。

1.微生物：TORCH感染是一组围生期感染，TRCH分别指弓型虫（Toxoplasma）、风疹病毒（RubellaVirus）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）和单纯疱疹病毒（HerpessimplexVirus），O代表其他病原体（Other），系指梅毒螺旋体等。主要特点是孕妇感染后无症状或症状轻微，但可垂直传染给胎儿，引起宫内感染，导致流产、死胎、早产和先天畸形等，即使幸存，也可遗留中枢神经系统等损害。

TORCH的传播途径有：①宫内感染：病原体血行播散经胎盘感染胎盘或胎儿；经生殖道上行进入羊膜腔感染胎儿或上行沿胎膜外再经胎盘感染胎儿；②产道感染：胎儿在分娩过程中通过被病原体感染的软产道而感染；③出生后感染：通过母乳、母亲唾液和母血等感染新生儿。因此预防感染和产前诊断显得尤为重要。一般推荐选择妊娠18周羊水PCR作为宫内诊断先天性弓形虫病的试验。风疹疫苗可以高效安全地控制风疹感染。最好在孕前筛查，未感染者注射疫苗，产生抗体后再妊娠，降低风险。由于人巨细胞病毒（HCMV）无疫苗预防，因此应于孕前检查HCMV。并在妊娠期避免HCMV感染。单纯疱疹病毒（HSV）疫苗可预防HSV感染。对患有生殖器疱疹的产妇，宜行剖宫产，以避免胎儿分娩时感染。

乙肝病毒(HBV)可以透过胎盘感染胎儿。在卵泡或胎盘毛细血管内皮细胞中出现HBsAg的信号，说明宫内HBV感染的风险较高。HBsAg可以通过细胞转运通过胎盘，这可能是促进病毒胎盘传播的因素。有研究者发现，HBV可以感染人卵细胞、颗粒细胞和未受精前卵巢等，这可能是HBV母婴传播的重要机制。也有研究表明，HBV宫内感染，主要是由于孕妇外周血单个核细胞在孕中期将HBV跨过胎盘在母胎之间运输。HBV感染会诱发多种不良的妊娠结局，例如早产儿、胎膜早破及剖宫产率显著增加。乙肝疫苗可以高效安全地控制乙肝感染，目前认为，只要分娩后正规实施预防接种可以预防乙肝病毒的感染。

梅毒是由梅毒螺旋体(Tp)产生的性传播疾病，全世界每年至少有1万感染，是全球重要的公共卫生和社会问题，对人类的身体、心理和生殖健康产生严重的危害。由于母亲螺旋体血症或在分娩时损伤直接传播，梅毒螺旋体通过胎盘从母亲传播给胎儿。一般来说，妊娠4个月前，由于胎盘细胞滋养层保护，胎儿不易受感染。4个月后细胞滋养层萎缩，易透过胎盘，随着妊娠月份增加，宫内胎儿感染比例增高，到妊娠8个月时达到高峰。常导致流产、死胎、畸胎、死产、早产及先天性梅毒儿等严重的妊娠不良后果。

人类免疫缺陷病毒(HIV)是一种破坏全身T细胞和细胞免疫病毒，导致广泛的机会感染和肿瘤。每年大约新增万HIV感染者。母婴传播是艾滋病3种传播途径之一，HIV可以通过胎盘、分娩过程及母乳喂养感染婴幼儿，在不采取任何干预措施的情况下，HIV的母婴传播率可以达到30%~40%。血清学反应阳性的孕妇产出早产儿和低出生体质量儿的比例明显升高。

细菌及病毒到达胎盘的途径与宫内感染途径大致相同，前面已做阐述，这里不再赘述。细菌感染可以导致胎儿畸形。感染是早产（PTB）的主要原因。

孕期体质量或是分娩方式（剖宫产或顺产）不会改变胎盘的微生物构成，但早产与足月产胎儿的胎盘微生物群落组成存在明显差异，此为微生物群落与早产之间关联提供依据。经多年研究表明，微生物可以直接通过胎盘产生宫内感染；也可以定植在胎盘处，再产生宫内感染。前者有乙肝病毒、丙肝病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、脊髓灰质炎病毒等。后者有梅毒螺旋体、人免疫缺陷病毒、风疹病毒、结核杆菌、衣原体、弓形虫、流感病毒、人乳头瘤病毒B19、牛痘病毒、巨细胞病毒及单纯疱疹病毒等，重视孕前对母亲的筛查，防控孕期的胎儿异常十分重要。

2.药物：药物分布至作用部位，必须透过不同的屏障，如毛细血管壁、血脑屏障和胎盘等。对于胎盘，其通透性与一般细胞相似，脂溶性高的药物易通过，解离度高的药物则难通过。有些药物对胎儿有毒性或者易导致畸形，故孕妇用药应慎重。药物转运蛋白能干预孕期母胎之间药物分布，参与药物的药动学和影响药物水平及胎儿药物暴露，随后出现剂量依赖性致畸的作用。

然而国际上对于孕妇用药的危害并没有一个较好的评判标准。因此药物对胎儿的影响，可参考美国食品药品管理局（FDA）按照药物对胎儿的危险性把药物分为A、B、C、D、X五个危害等级。如果从服药时间及有关症状来加以考虑，受精后17d以内，胎儿胎盘循环（胎盘是母体和胎儿进行物质交换和药物转运的场所）尚未建立，此期用药对胚胎的影响出现两种结果——继续妊娠或者自然流产。受精后17~57d为器官分化期，胎儿胎盘循环已建立，胚胎细胞开始定向发育，一旦受到有害药物的作用，极易发生畸形。但不一定引起自然流产，此时应根据药物毒副作用的大小及有关症状加以判断，若出现与此有关的阴道出血，不宜盲目保胎。受精57d至足月，多数器官分化已完成，功能逐渐完善，如受有害药物影响，主要导致功能缺陷及发育受限，是否终止妊娠应根据药物的毒副作用大小、有关症状、今后生育情况及生育病患儿的社会心理因素及家庭因素等全面考虑，权衡利弊后再行决定。

四、成年疾病胎儿起源

成年疾病胎儿起源是指成人心血管和代谢性等疾病与胎儿所处的宫内不良环境有关。国际上已经正式成立了“健康和疾病的发育起源”（Thedevelopmentaloriginsofhealthanddisease，DOHaD）假说。DOHaD是指如果人类在发育过程的早期经历不利因素（子宫胎盘功能不良、营养不良等），将会影响成年人糖尿病、心血管疾病、哮喘、肿瘤、骨质疏松及神经精神疾病的发病。

胎儿宫内营养不良导致成人疾病发生的原因有：①低出生体质量的成人重要脏器的细胞数少于正常人；②激素和代谢的改变；③低出生体质量儿在儿童期对差的生活环境特别敏感。因此，常见的成人心血管和代谢性疾病与胎儿宫内营养不良有很大关系。冠心病及高血压常与低出生体质量有关，Ⅱ型糖尿病常与营养不良有关，呼吸系统疾病风险常因宫内生长受限和低出生体质量与肺的发育及功能而增加，免疫功能低下常与蛋白质营养不良有关。这些危险因素与胎盘异常有直接关系。

五、展望

胎盘是母体与胎儿之间进行物质交换的器官，是胚胎与母体组织的结合体。虽然胎儿在母体内生长发育所需的营养物质全部来自胎盘，但胎盘本身并不能提供胎儿生长所需的营养物质，胎盘仅是母胎间物质交换的“中转站”。正常胎盘虽然有一定的屏障作用，但是其作用极其有限。各种病毒及大部分药物均可通过胎盘传播给胎儿。所以，胎盘是一个营养和微生物可能同时存在的组织。母体的并发症因妊娠（胎盘）而来，胎儿不良结局的产生主要是妊娠期胎盘和脐带出现病理变化，这与妊娠合并症和并发症关系密切，导致胎儿的出生缺陷。同时，成年疾病胎儿起源也逐步被证明。因此，长期被扔到一边的胎盘应该获得重视。

参考文献（略）

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文：李一丁孔令淼李力排版：amber

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